Метаболизм - это совокупность всех химических и физических изменений, происходящих в организме человека, которые способствуют его нормальному росту и развитию. В данном компасе рассматриваются некоторые из исследований метаболизма при старении, которые могут дать в руки учёных ключи для его модулирования и продления человеческой жизни.

1. Метаболизм NAD(+) и ограничение калорийности регулируют активность сиртуинов дрожжей

Доктор Су-Джу Лин Assitant Professor Su-Ju Lin, PhD

Место работы: факультет микробиологии (Department of Microbiology, College of Biological Sciences, University of California, Davis, CA 95616, USA).

Область научных интересов: молекулярные механизмы взаимосвязи процессов старения и ограничения калорийности рациона.

Результаты исследований: Белки семейства Sir2 (сиртуины) представляют из себя эволюционно консервативные NAD(+) (никотинамидадениндинуклеотид)-зависимые деацетилазы белков и АДФ-рибозилазы, играющие важную роль в стрессовых реакциях, транскрипции генов, клеточном метаболизме и долголетии. Новейшие исследования также позволяют предположить, что сиртуины являются нижележащими мишенями ограничения калорий (CR), которые опосредуют благотворные CR-зависимые эффекты, включая увеличение продолжительности жизни NAD(+)-зависимым образом. Ограничение потребления калорий удлинняет продолжительность жизни у многих видов и улучшает состояние при многочисленных возрастных заболеваниях, таких как различные типы диабета и рака. Понимание механизмов действия ограничения калорийности и регуляции сиртуинов предоставит возможность проникнуть в суть молекулярных основ этих возрастных метаболических заболеваний. Данная работа фокусируется на обсуждении достижений в изучении сиртуинов и метаболизма NAD(+) на генетически податливой модельной системе, пекарских дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Эти исследования выявили ключевые метаболические факторы долголетия в сигнальных процессах CR и путях биосинтеза NAD(+), которые также могут вносить вклад в регуляцию активности сиртуинов. Многие компоненты этих путей являются консервативными как у дрожжей, так и у высших эукариот, включая человека. Таким образом, эти открытия помогут пролить свет на механизмы, лежащие в основе метаболических возрастных заболеваний и, возможно, старения человека в целом.

2. Возрастное падение уровня глутатиона можно повернуть вспять

Доктор Тори М. Хаген Professor Tory M. Hagen, PhD

Место работы: факультет биохимии и биофизики (Linus Pauling Institute, Department of Biochemistry and Biophysics, Oregon State University, Corvallis, OR 97331, USA).

Область научных интересов: биохимические аспекты старения; изучение механизмов разрушения митохондрий мышечных волокон сердца при старении; поиск механизмов, вызывающих повышенную чувствительность к окислительному и ксенобиотическому повреждению тканей и органов в пожилом возрасте.

Результаты исследований: Количество глутатиона (GSH) значительно снижается в печени стареющих крыс. Поскольку уровни GSH частично являются отражением его синтеза, мы измеряли уровни и активность гаммаглутамиллигазы (GCL) - фермента, контроллирующего скорость синтеза глутатиона.

С возрастом количество каталитической (GCLC) и регуляторной (GCLM) субъединиц GCL уменьшается на 47% и 52%, соответственно (P < 0.005).В соответствии с меньшим количеством субъединиц на 53% падает активность фермента. Так как ядерный эритроидный фактор Nrf2 управляет основным и индуцибельным экспрессией GCLC и GCLM при помощи элемента антиокисдантного ответа (ARE), авторы выдвинули гипотезу о том, что старение приводит к нарушению осуществляемой фактором Nrf2 регуляции экспрессии GCL. В ходе исследования наблюдалось примерно 50% возрастное уменьшение уровней общего (P < 0.001) и ядерного (P < 0.0001), что позволяет предположить ослабление Nrf2-зависимой транскрипции гена. Было показано значительное уменьшение связывания Nrf2 и ARE у старых крыс по стравнению с молодыми. Чтобы определить, влияет ли конститутивная потеря транскрипционной активности Nrf2 также и на индуцибельную природу ядерной транслокации Nrf2, старые крысы были обработаны (R)-альфа-липоевой кислотой (LA) в дозе 40 мг/кг) - дисульфидным соединением, индуцирующим активацию Nrf2 in vitro и увеличивающим уровни глутатиона in vivo. Применение LA увеличивало уровень ядерного Nrf2 у старых крыс спустя 12 часов после введения. LA такжеиндуцировала связывание Nrf2 с ARE и, в результате, через 24 часа наблюдались повышенные уровни содержания GCLC и активности GCL. Таким образом, авторами показано, что наблюдаемое с возрастом снижение синтеза глутатиона может вызываться в результате нарушения ARE-зависимой экспрессии генов, и что некоторые химические препараты (такие как LA) способны ослаблять это процесс.

3. Разобщение дыхания позволяет замедлять старение клеток

октор Тамас Хорват Professor Tamas Horvath, PhD

Место работы: отделение сравнительной медицины (Section of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, 06520, USA).

Область научных интересов: нейроэндокринная регуляция гомеостаза; роль мембранного потенциала митохондрий в нормальном и патологическом функционировании головного мозга; изучение молекулярных механизмов метаболических заболеваний.

Результаты исследований: Увеличение продолжительности жизни в современном обществе вызвало внимание к биологическим вмешательствам, которые могут способствовать здоровому старению. Митохондрии являются главными органеллами, вовлечёнными в синтез аденозинтрифосфата (АТФ), энергетического субстрата клеточных биохимических реакций. Синтез АТФ происходит в процессе окислительного фосфорилирования промежуточных субстратов расщепения липидов, углеводов и белков. Этот процесс сопряжён с образованием активных форм кислорода (АФК), избыток которых играет deleterious роль в функционировании клетки. Повреждения, вызываемые АФК, рассматриваются как один из важнейших процессов, вовлечённых в старение организма. В последние десятилетия открытие специализированных белков внутренней митохондриальной мембраны, вызывающих разобщение перенос протонов (так называемые разобщающие белки - UCP) и АТФ-синтазу, пролило свет на возможные механизмы, принимающие участие в гашении АФК и, соответственно, в процессе старения. UCP ответственны за физиологическое разобщение, которое приводит к уменьшению продукции АФК внутри митохондрий. Таким образом, индукция разобщения через UCP будет приводить к уменьшению повреждения клеток, которое наблюдается в ходе старения благодаря избыточной продукции АФК.

4. Пониженная калорийность рациона при старении приводит к нормализации обмена углеводов

Доктор Рафаэль де Кабо Rafael de Cabo, Ph.D.

Место работы: лаборатория эксперементальной геронтологии (Aging, Metabolism, and Nutrition Unit Laboratory of Experimental Gerontology, National Institute on Aging, 251 Bayview Boulevard, Suite 100 Baltimore, MD 21224-6825, USA).

Область научных интересов: изучение молекулярных механизмов влияния ограничения калорийности рациона на основные механизмы старения и развитие возрастных заболеваний с использованием грызунов в качестве модельной системы.

Результаты исследований: Эффекты ограничения потребления калорий, оказываемые на ферменты метаболизма гликогена, были изучены на примере камбаловидной (SOL) и передней большеберцовой (TA) мышцах крыс. Старые (24 месяца) крысы по сравнению с молодыми (6 месяцев), содержавшиеся при свободном доступе к пище (без ограничений), имели пониженную активность гликогенсинтазы (GS), меньшие уровни белка GS, повышенный уровень фосфорилирования гликогенсинтазы в сайте 3а и меньшую степень её активации в камбаловидной мышце. Возрастные ухудшения в содержании GS и активации-фосфорилировании наблюдались также и в передней большеберцовой мышце. Было обнаружено возраст-зависимое снижение уровня активности гликогенфосфорилазы (GP) в камбаловидной мышце, в то время как соотношение содержание белков GP изоформ мозга и мышц было выше. В передней большеберцовой мышце уровни активности гликогенфосфорилазы и содержания белка сохранялись, но с возрастом происходила инактивация GP. Содержание гликогена оставалось неизменным в обеих мышцах. Ограничение потребления калорий не изменяло уровни активности и содержания белков GS и GP у молодых крыс. Ограничение калорийности рациона вызывало блокирование возрастного снижения активности и содержания GS, несвязанное с уровнем мРНК для GS, а также инактивацию-фосфорилирование GS. На GP же подобные эффекты не оказывались. У более старых крыс ограничение калорийности усиливало аккумуляцию гликогена камбаловидной мышце. Кратковременное голодание не приводило к воспроизведению эффекты ограничения калорийности рациона у старых крыс. Таким образом, преобладающие возрастные нарушения GS и GP скелетной мускулатуры наблюдаются в окисленной камбаловидной мышце, и ограничение калорийности рациона способно ослаблять потерю активности гликогенсинтазы и её активации, и стимулировать накопление гликогена.

5. Chin-Yuan Hsu

Доктор Чин-Юань Хсу Dr. Chin-Yuan Hsu, PhD

Место работы: отделение биологических наук (Department of Life Science, Chang Gung University, Tao-Yuan, Taiwan, ROC).

Область научных интересов: физиологические и биохимические механизмы старения; энергетический метаболизм клетки.

Результаты исследований: Эфект увеличения продолжительности жизни при понижении температуры окружающей среды был показан для большого количества живых организмов. Однако механизм данного явления остаётся не раскрытым. В данной работе изучалась выживаемость и процесс старения однолетних рыб Nothobranchius rachovii, выращенных при высокой (30 градусов Цельсия), умеренной (25) и низкой (20) температурах окружающей среды. Результаты показывают, низкие температуры окружающей среды продлевают срок жизни, в то время как высокие - сокращают его. Было показано, что при низких температурах выраженность таких маркеров старения, как бета-галактозидазы, липофусцина, активных форм кислорода, перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, митохондриальной плотности и соотношения АДФ/АТФ была уменьшена по сравнению с рыбами, выращенными при высокой и умеренной температурах. В тоже время, активность каталазы, Mn-супероксиддисмутазы, мембранный потенциал митохондрий, количество АТФ и АДФ, а также уровни экспрессии Sirt1 FoxO были повышены. Уровни экспрессии Hsp70 и CIRP не показали существенной разницы между всеми опытными группами. Авторы делают вывод о том, что клеточный метаболизм, использование энергии и экспрессия генов изменяются под воздействием низких температур окружающей среды, что, в данном случае, ассоциируется с продлением времени жизни однолетних рыб.

Следующая страница: 1 2