6. Глубинные перестройки клеточного дыхания - основная причина старения

Доктор Яу-Хуэ Вэй Professor Yau-Huei Wei, PhD

Место работы: факультет биохимии и молекулярной биологии (Department of Biochemistry and Molecular Biology, National Yang-Ming University, Taiwan, R.O.C.).

Область научных интересов: роль активных форм килорода в процессах старения; окислительное повреждение митохондриальной ДНК; апоптоз.

Результаты исследований: Старение является биологическим процессом, характеризующимся постепенной потерей физиологических функций и возрастанием чувствительности индивида к заболеваниям. В ходе процесса старения в соматических клетках человека и животных наблюдается широкий спектр изменений в митохондриях и митохондриальной ДНК (мтДНК).Эти явления ассоциированы с угнетением дыхательной функции митохондрий, избыточной продукцией активных форм кислорода (АФК), возрастанием окислительного повреждения мтДНК, липидов и белков митохондрий, накоплением точечных мутаций и делецией больших участков мтДНК, а также изменением экспрессии генов, вовлечённых в промежуточный метаболизм. Показано, что АФК могут вызывать окислительное повреждение и мутации мтДНК, и изменять характер экспрессии нескольких кластеров генов в стареющих тканях и зрелых клетках. Мы обнаружили, что внутриклеточные уровни перекиси водорода и окислительного повреждения ДНК в клетках тканей и фибробластах кожи старых доноров были значительно выше по сравнению с молодыми донорами. В индуцированных перекисью senescent фибробластах кожи было обнаружено увелечении экспрессии белка и активности Mg-зависимой супероксиддисмутазы и concurrent уменьшение активности цитохром с-оксидазы и скорости потребления кислорода. Более того, уровни экспрессии мРНК и белка пируватдегидрогеназы были снижены, в то время, как те же показатели пируваткиназы и лактатдегидрогеназы были значительно повышены в зрелых (senescent) фибробластах кожи. Изменения в экспрессии данных ферментов предполагает собой метаболический сдвиг от митохондриального дыхания к гликолизу как основному источнику АТФ для стареющих клеток человека. С другой стороны, новейшие исследования на мышах с митохндриальной мутацией, вызыващей дефицит репаративной (proofreading) субъединицы ДНК-полимеразы гамма, что соматических тканях мышей, имеющих prominent признаки старения, накапливаются мутации мтДНК. С учётом полученных данных группа доктора Вэй делает вывод о том, что угнетение функций клеточного дыхания и увеличение продукции АФК в митохондриях, накопление мутаций мтДНК в результате её окислительного повреждения, и изменённая экспрессия нескольких генных кластеров, приводящая к метаболическому сдвигу от митохондриального дыхания к гликолизу в качестве основного поставщика АТФ, являются ключевыми факторами в процессах старения человека и животных.

7. В процессе старения в мозге происходят существенные изменения метаболизма аргинина

Доктор Пинг Лиу Dr Ping Liu, BMD PhD

Место работы: отделение анатомии и структурной биологии (Anatomy and Structural Biology, Otago School of Medical Sciences, New Zeland)

Область научных интересов: В лаборатории доктора Лиу используется широкий спектр поведенческих, нейрохимических, молекулярно-биологических, иммунохимических и электрофизиологических подходов для изучения молекулярных механизмов памяти и нейробиологических основ старения.

Результаты исследований: L-аргинин метаболизируется синтазой оксида азота (NOS) и аргиназой с образованием L-цитруллина и оксида азота и L-орнитина и мочевины соответственно.

В данной работе исследованы активности NOS и аргиназы, а также уровни L-аргинина, L-цитруллина, L-орнитина, глутамата и гаммааминобутирата (GABA) в структурах мозга, отвечающих за память, у крыс в возрасте 4, 12 и 24 месяцев. Значительное увеличение активностей NOS и аргиназы с возрастом было обнаружено в CA1, CA2/3 и в зубчатой извилине гиппокампуса, а также в префронтальной, энторинальной, периринальной, постринальной и височной коре. С возрастом содержание L-аргинина возрастало в регионе CA1 и в периринальной и височной коре, и уменьшалось в энторинальной и постринальной коре. Было обнаружено, что уровни L-цитруллина в процессе старения уменьшаются в префронтальной, постринальной и височной коре. При этом у крыс наблюдалось снижение молярного соотношения L-цитруллин/L-аргинин в районах гиппокампуса CA1 и CA2/3, а также в префронтальной и височной коре. Однако оно увеличивалось в энторинальной коре. Повышенные уровни L-орнитина и соотношение L-цитруллин/L-аргинин было обнаружены в большинстве исследованных участков мозга. Уровни глутамата были существенно снижены в префронтальной, энторинальной, периринальной и темпоральной коре, в то время как уровень GABA в большинстве своём оставался неизменным. В шести изученных участках мозга наблюдалось существенно сниженное молярное соотношение глутамат/GABA. Корреляционный анализ показал наличие существенной положительной корреляции между содержанием глутамата и GABA, и L-аргинина и его метаболитов во многих структурах мозга. Полученные результаты демонстрируют, что процесс старения оказывает серьёзные эффекты на метаболизм L-аргинина в головном мозге, что может приводить к различным нарушениям функционирования нервной системы.

Следующая страница: 1 2